聚焦产业热点，重塑市场格局 ——2015第六届肝素钠360°高峰论坛圆满落幕

发布时间：2015-07-14

       7月9-10日，由上海世易科技有限公司、清华大学无锡应用技术研究院生物育种研究中心联合主办的“2015第六届肝素钠360°高峰论坛”在无锡大饭店隆重召开。

论坛由上海世易科技有限公司总经理王俊艳主持

国家食品药品监督管理总局前药品审评中心审评员副主任药师张震为大会作开幕致辞。

商务部中国医药保健品进出口商会西药部副主任荣嫡就《肝素产品进出口情况分析及国内外市场新趋势》做精彩分享：

       2015年1-5月，我国肝素类产品出口仍呈现量升价减的态势，并且出口量大幅增长，而出口均价跌幅也较为显著。除德国、奥地利之外，前十大市场出口量均呈现显著增长，但出口价格普遍下跌，并且跌幅较大。前十大企业出口金额占比约80%，前五家肝素原料药企业出口额占比超60%。低分子肝素出口企业约5家左右，包括东营天东、常山生化药业（江苏）、深圳天道、青岛九龙等。未来形势展望：国外肝素类药品市场需求将保持增长；短期欧美经济的不景气直接影响我国肝素产品出口；欧美对肝素监管愈加严格。国内，猪小肠短期供应不足；肝素粗品：集中度将逐步提高；肝素原料药产能快速扩张；肝素制剂竞争日益激。

中国食品药品检定研究院生化药品室主任范慧红解读了《肝素钠标准国内外现状及2015版药典增修订情况》：

       将肝素的来源由“猪或牛”修改为“猪”来源，增加肝素的结构描述，将肝素效价由“每1mg的效价不得少于170单位”修改为“每1mg的抗IIa因子效价不得少于180 IU”，并增加“抗Xa因子效价与抗IIa因子效价比为0.9～1.1。”规定鉴别项的系统适用性要求，增加“保留时间相对偏差不得过5.0%”。酸碱度  将pH值限度由“5.0-7.5”修订为“5.5-8.0”。蛋白测定法增加了“除干扰程序”。硫酸皮肤素限度由原来的5.0%降低为2.0%，多硫酸软骨素为不得检出。修改钠含量限度，由“9.5%-12.5%”，修改为“10.5%-13.5%”。拟定标准中将效价测定方法改为抗IIa因子效价测定法，限度为不低于180IU/mg。

国家食品药品监督管理总局前药品审评中心审评员副主任药师张震介绍了《低分子肝素结构确证技术审评要求》：

       我国2007年以前批准的国产低分子肝素钠/钙大多未进行细化分类，多数只能满足两个条件：重均分子量小于8000、小于8000的级分不少于60%，抗Ⅹa因子活性不低于70IU/mg、抗Ⅹa因子与抗Ⅱa因子活性比应不低于1.5 ，这将不利于临床安全用药。LMWH结构复杂，传统的结构确证技术难以对其进行整体结构进行精细化的结构表征，结构确证的思路和方法不同于一般化药；应根据LMWH结构特点确定针对性的结构确证研究思路；应结合工艺控制、质量研究进行相应的结构确证研究；单糖组成、二糖谱、寡糖片段分布和寡糖序列的研究；糖末端结构的确证； 重均分子量和分子量分布的测定、 体外生物学和生物化学活性的测定是LMWH结构确证的重点内容。

四川省锦竹市海富成贸易有限公司付焱清阐述了《肝素国际市场格局变化趋势》：

       在仿制药、口服药及牛肝素发展等因素的冲击下，肝素产业链终端市场的持续价格下跌、利润摊薄将是必然的趋势。整个产业链的利润空间已经锁定；在未来2-3年，持续的肝素价格下滑是基本的市场基调。国际市场对中国肝素的需求正在逐渐降低，自2012年之后，中国各大肝素生产商的出口量都在下滑，其年平均出口价格也呈现快速的趋势。因为粗品生产商相互争夺肠源，抬高原肠采购价格，导致在原肠交易变成卖方市场，原肠供应商占据主动权，侵蚀大部分利润；当前，国内及国际市场各大肠衣生产商均在进行半成品肠衣囤货，半成品肠衣处于供方市场，价格随着需求量的增大而升高。

清华大学化工系生物化工研究所所长邢新会分享了《肝素产业酶制剂研究进展》：

        当今肝素药物的生产主要依靠化学技术，存在天然的局限性！应该回归自然，关注酶工程技术的研发及应用。清华致力于肝素产业酶工程技术及其应用结合酶的结构信息和生物信息学技术，建立了融合蛋白的分子设计、改造及高效表达生产和发酵优化技术平台及整体方案解决路线；建立了肝素酶、硫酸软骨素酶的高效生产、酶制剂化技术及应用开发，酶制剂性能在市场中得到了广泛验证；建立了肝素及硫酸软骨素结构分析平台，肝素中硫酸软骨素的快分析新方法；建立了一系列具有自主知识产权的酶法纯化/精制肝素及酶法制备低分子量肝素制备技术，酶法肝素尾料加工技术等。

上海喜恩医药科技发展有限公司总经理徐学明介绍了《肝素类产品的研究开发》：

       分级低分子肝素原料未来每年国际需求约为100～150吨。出口价格约为2～3.5万美元/公斤。以2014年市场为例，将来国内分级低分子肝素注射液市场容量2.5亿支。增幅约15～20%，5年后市场规模将达到4～5亿支。临床推广和新适应症的开发，将进一步提升分级低分子肝素的销量。目前还没有传统大制药企业介入。80年代开始，多个LMWHs产品先后上市。国产普通低分子肝素：制剂11家；依诺肝素钠：有进口上市，国产7家：深圳天道等；达肝素钠：有进口上市，国产两家；那屈肝素钙：有进口上市，国产一家；有进口无国产：帕肝素钠、瑞肝素钠、贝米肝素钠、舒洛地特；无进口无国产：舍托肝素钠、达那肝素钠、亭扎肝素钠。

武汉金铂瑞生物科技有限公司总经理严伟鸿阐述了《肝素钠粗品工艺及污水处理》：

       肠衣-肝素钠加工废水治理一直是我国轻工业污处理技术的一大难题，先进的集成膜分离技术将肝素废水中的固型蛋白、水溶性有机质、盐、水分离出来——变废为宝，是实现废水资源化利用的基础和必要手段。膜分离集成技术的运用和创新将膜浓缩分离技术进行集成，并应用于肠衣废水中，利用其高效、节能、无污染的特点取代传统物化法，实现废水中的固形蛋白、水溶性有机质、盐、水的分步分级分离和浓缩。通过该项目原废水中的固形蛋白90%得到回收再利用，水溶性有机质的70%得到回收再利用，肠衣盐70%得到回收再利用，40%的水得到回收再利用，大大减少了车间废水排放的盐度和COD，有效实现了清洁生产。

陶氏水处理及过程解决方案技术支持与发展专家邹冰介绍了《陶氏化学树脂与膜在肝素钠生产中的应用》：

       依靠全面的产品线以及领先的应用知识，陶氏可提供全方位的解决方案。陶氏为L-赖氨酸的回收和纯化提供广泛的强酸型阳树脂。提供广泛的强酸型阳树脂用于回收和纯化氨基酸。依据现场操作条件进行树脂选型可更好地平衡使用周期和渗透强度。陶氏提供Amberlite™ FPA98Cl用于从猪小肠中提取肝素钠。对肝素的高选择性有助于提高产量和除杂 。丙烯酸结构帮助树脂耐搅拌和渗透压而不易破碎。DOWEX™ OPTIPORE™ SD-2吸附树脂通过除杂来提升糖浆质量，除去疏水的分子和杂质以延长产品的寿命，除去疏水的分子和杂质以延长产品的寿命。

山东大学药学院生物技术制药教研室主任教授崔慧斐详解了《低分子肝素行业新常态及充满希望的肝素新应用》：

        刚需持续存在，抗凝血、抗血栓应用：年均15%~20%增幅；非抗凝作用的一些经验应用：抗肿瘤转移、抗炎、抗过敏、降血脂及抗动脉粥样硬化、缓解支气管痉挛、抗病毒活性诱导干扰素的产生等。行业集中度持续加强，五大肝素上市企业占据了绝大部分市场份额，美国和欧洲肝素原料药质量标准的不断提高，行业内主要企业相继进入资本市场融资，资本和技术实力增强；行业盈利水平不容乐观，肝素目前80%以上是作为生产低分子肝素的原料，大部分低分子肝素专利已到期，终端制剂价格下降，迫使API价格下降，欧洲粗品肝素加入竞争，口服抗凝药物的竞争，化学/酶法合成肝素。牛来源肝素或将重回美国市场。

中国海洋大学医药学院副教授蔡超分享了《化学酶法合成肝素、超低分子肝素及其生物活性评价的最新研究进展》：

       现在，大量的化学生物学家投身于肝素与硫酸乙酰肝素的研究。蔡超教授主要从事酶法合成超低分子量肝素寡糖和过硫酸化糖胺聚糖的结构分析等研究。论坛上，他介绍了肝素及硫酸乙酰肝素的结构特点，主要重复二糖片段，介绍了肝素多糖结构特点，蛋白糖的主要种类及高尔基体中的生物合成，肝素的生物合成过程， 肝素的化学酶法合成进展肝素五糖的化学合成，目前肝素药物的主要形式，肝素与硫酸乙酰肝素的生物合成与酶合成比较，肝素多糖的化学酶法合成策略。超低分子肝素的化学酶法合成进展以及肝素及超低分子肝素的生物活性研究进展.

山东鲁抗立科药业有限公司分离技术应用工程师赵玉平阐述了《2015年新环保政策解读及其影响下的肠衣废水的综合利用》：

        新环保法的出台和实施，对肝素行业有很大的影响。肝素钠的提取工艺只有两种，酶解工艺和盐解工艺，其中酶解工艺废水的cod可达到30000mg/L，氯化钠含量在4%左右；盐解工艺废水cod在7000 mg/L，氯化钠含量也在4%左右。但是这个行业的废水并不是不能有效利用的。小肠粘膜通过酶解之后会产生大量的水溶性的蛋白、小肽和氨基酸，这些有利的成分经过加工后，能够变成肠膜蛋白粉，肠膜蛋白粉一般用于幼畜添加的饲料添加剂，不但能够有效的解决了废水问题，还能有很高的经济效益。通过反渗透过滤-多效蒸发-离心整个工艺流程来看，整个过程不会产生废水，处理过后的水直接回用用于生产。所有的资源、盐、蛋白粉都可以回收利用创造价值。

无锡加莱克色谱科技有限公司董事长穆宁介绍了《低分子肝素纯化专用色谱填料》：

        加莱克出品的D500 /D501色谱材料，是目前唯一为低分子肝素纯化设计、生产的离子交换色谱填料；采用经过优化的刚性聚合物微球为基材，其粒径分布、孔结构和DEAE基，团分布均优于国外同类产品；D501动态载量可达35 mg/ml以上；D500动态载量在25 mg/ml以上，且可在纯化的同时去除原液的颜色；收率与国外同类产品相当；用寿命与国外同类产品相当。相比多糖类介质，Bettsep® D500/501独特的孔结构和刚性骨架使其具有动态结合容量受线性流速影响较小的特点；且在同样流速下具有较国外同类介质更高的低分子肝素动态载量；具有优秀的亲水性，对低分子肝素不产生非特异性相互作用，因此不会影响产品的回收率。

       上海世易科技有限公司副总经理唐凝向大家介绍了上海世易科技有限公司新开发的肝素商城的情况。

清华大学无锡应用技术研究院生物育种研究中心副主任王立言做本次论坛的闭幕辞。

中国海洋大学医药学院天然药物化学研究室教授赵峡，南京凯扬生物科技有限公司总经理苗瑞新也应邀出席了本次论坛。论坛吸引了烟台东诚、赛诺菲-安万特、四川海富成、兆科药业、陶氏化学、海南通用同盟、南京凯扬生物、安徽金鑫生物、广元海天、安庆新雪莲等一百三十余位肝素原料生产企业、制剂企业以及科研院校、研究机构前来参会，大家围绕肝素市场政策、进出口表现、国际贸易新趋势、质量标准控制、产业化发展及临床应用开发研究等方面的问题进行了深入沟通。为期一天半的2015第六届肝素钠360°高峰论坛圆满落下帷幕。